Alzheimer ve Tip 2 Diyabet

Alzheimer, demansın en yaygın çeşidi olup dünyada görülme sıklığı gittikçe artan bir nörodejeneratif hastalıktır. En yaygın erken semptomu kısa dönem hafıza kaybıdır. Unutkanlığın yanı sıra birtakım bilişsel fonksiyon bozuklukları da ortaya çıkar. Alzheimer’ın genetik ve çevresel faktörlerden etkilendiği bilinmekle beraber hastalığın patofizyolojisi hala kesin olarak çözülememiştir. Sinir hücrelerinin ölümüne neden olan iki temel hipotez vardır: Ekstrasellüler amyloid beta plak birikimi ve intrasellüler nörofibriler yumak. Son zamanlarda araştırmacılar Alzheimer’ın nöroenflamasyon ile ilişkisi üzerinde de durmaktadır.

Amyloid Hipotezi

Nöronlarda transmembran proteini olan Amyloid Precursor Protein (APP); α, β, γ sekretaz adlı üç proteolitik enzim tarafından belirli yerlerden kesilir. Alzheimer hastalarında APP ilk önce, BACE1 ve BACE2 adlı en az iki farklı kompleksten meydana gelen, β sekretaz enzimi ile kesilir. Daha sonra işin içine γ sekretaz enzimi girer. γ sekretaz birden fazla yerden kesme işlemi yapabilir. Bu işlemler sonucunda ekstrasellüler alana Aβ40 ve Aβ42 salınır. Aβ42 daha uzun ve bir araya gelmeye daha yatkın olan, suda çözünmeyen, nörotoksik bir proteindir. Aβ42’ler bir araya gelerek amyloid plakları oluşturur. Alzheimer olmayanlarda α sekretaz enzimi, β-γ sekretazı baskılar. γ sekretazın katalitik fonksiyonlarından sorumlu Presenilin1 (PSEN1) ve Presenilin2 (PSEN2) genleri vardır. Bu genlerin mutasyonu Aβ birikimini arttırmaktadır.

Tau Hipotezi

Nöronlardaki mikrotübülleri stabilize eden tau proteinleri, Alzheimer hastalarında hiperfosforile haldedir. Yetişkin insan beyni her iki 3R ve 4R tau protein izoformunu eksprese eder. Alzheimer hastalarının beyninde 3R ve 4R tau izoformları hiperfosforile halde iken birikir. Bu patolojik kalıntıların birikmesiyle nörofibriler yumak oluşur.

Alzheimer- Nöroenflamasyon İlişkisi

Beyin immün hücreleri olan microglia’lar, beyindeki nörolojik kalıntıları (plaklar ve nörofibriler yumaklar gibi) fagositik yolla temizler. CD33 geni, microglia’ların bu özelliğini etkin hale getirir. Ancak CD33 geni fazla eksprese edildiğinde microglia’ların sinir hücrelerini öldürdüğü ve nöroenflamasyona neden olduğu gözlemlendi. Daha sonra CD33’ün tam tersi işlevi olan TREM2 adlı başka bir gen keşfedildi. TREM2, microglia’ların nöroenflamasyonu arttırma etkisini engellemektedir. CD33 ve TREM2, enflamasyonu IL-1 beta ve reseptörü IL-1 RN’nin etkinliğini arttırıp ya da azaltarak düzenlemektedir.

Alzheimer ve Diabetes Mellitus Tip 2 Arasındaki İlişki

Tip 2 diyabet; insülin direnci, hiperinsülinem ve bozulan insülin mekanizması ile karakterizedir. İnsülin/İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF) –merkezi sinir sisteminde- sinaps oluşumu, nöroplastisite, öğrenme, hafıza, nöral kök hücre aktivasyınu, akson uzaması ve onarımı gibi fonksiyonlarda önemli rol oynamaktadır. Çok sayıda araştırma insülin direnci ve eksikliğinin Alzheimer patolojisinde etkili olduğunu gösterdi. Alzheimer ve tip 2 diyabet; insülin duyarlılığının bozulması, amyloid β birikimi, hiperfosforile tau proteinleri, vasküler hasar ve nöroenflamasyon gibi birçok ortak patolojik özelliğe sahipler. Hatta Alzheimer’ın Tip 3 Diyabet olduğu görüşü vardır.

Bazı araştırmacılar Alzheimer beyninde, insülin reseptörü (IR), insülin benzeri büyüme faktörü-1 reseptörü (IGF-1R) ve insülin reseptör substrat-1 (IRS-1) proteinlerinin eksprese edilmesinin ve aktivasyonunun azaldığını saptadı. Aβ oligomerleri, Alzheimer’da nörodejenerasyonun ilerlemesinde katkıda bulunur. Hipokampüsteki nöronların dendritlerinde bulunan insülin reseptörlerini otofosforilasyon ile inhibe eder ve önemli miktarda reseptörün seviyesini ve aktivitesini azaltır. Ayrıca TNF-α/JNK yolağının etkinliğiyle IRS-1’i inhibe eder.

İnsülin direnci, Aβ birikimini ve Aβ’yı oluşturan γ sekretaz gibi enzimlerin sayısını arttırır. İnsülin ve Aβ, insülin degrade edici enzimin substratıdır, bu enzim her ikisini de parçalamakla görevlidir. Hiperinsülineminin, insülin degrade edici enzimi bloke ederek Aβ yıkımını azalttığı öne sürülmüştür.

İnsülin eksikliği, nörodejenerasyonu tau fosforilasyonu ile de arttırabilir. İnsülin ve IGF-1 tau fosforilasyonunu GSK-3β inhibisyonu ile engellemektedir. İnsülin eksikliği, Akt aktivitesini azaltır ve bu da GSK-3β aktivitesini arttırır. Hiperfosforile tau proteinleri ve nörofibriler yumak oluşur.

Hiperinsülineminin, merkezi sinir sisteminde enflamatuvar yanıtı arttırdığı bulundu. Periferik insülin seviyesinin artması, interlökin1 beta (IL-1β), interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekroz faktör alfa (TNF- α) gibi proenflamatuvar sitokinlerin beyindeki seviyelerinin arttığı gözlendi.

Bu zamana kadar olan çalışmalar gösteriyor ki insülin direnci ve eksikliği Alzheimer patolojisine olumsuz anlamda katkıda bulunuyor.

Yazar: Belemir UZUN, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi öğrencisidir.

KAYNAKÇA:

Pathogenesis of Alzheimer’s disease

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2685260/

Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease: Role of Insulin Signalling and Therapeutic Implications

https://www.researchgate.net/publication/328511503_Type_2_Diabetes_Mellitus_and_Alzheimer's_Disease_Role_of_Insulin_Signalling_and_Therapeutic_Implications

Link between type 2 diabetes and Alzheimer’s disease: From epidemiology to mechanism and treatment

https://www.researchgate.net/publication/276844458_Link_between_type_2_diabetes_and_Alzheimer's_disease_From_epidemiology_to_mechanism_and_treatment

Cross-disease analysis of Alzheimer’s disease and type-2 Diabetes highlights the role of autophagy in the pathophysiology of two highly comorbid diseases

https://www.nature.com/articles/s41598-019-39828-5

Reconsideration of Amyloid Hypothesis and Tau Hypothesis in Alzheimer's Disease

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797629/

‘Crosstalk’ between genes promotes brain inflammation in Alzheimer’s

https://neurosciencenews.com/alzheimers-genetics-inflammation-14461/

Alzheimer Hastalığının Genetiği ve Epigenetiği

https://dergipark.org.tr/download/article-file/292279